> Синдром Ретта

Details

Hits: 1716

Синдром Ретта X-сцепленное доминантное заболевание, вызванное делецией локуса Xq28 или мутациями гена МЕСР2, лежащего в данном локусе. Ген МЕСР2 состоит из 4 экзонов и кодирует метил-СрG-связывающий белок 2. Мутации в этом гене отвечают за 90-95% случаев развития классического синдрома Ретта и 40-60% случаев атипичных форм синдрома Ретта. Белок MeCP2 принадлежит к семейству метил-связывающих протеинов. Он связывается со специфическими генами-мишенями быстро развивающегося мозга и регулирует их эксперссию, влияя, таким образом, на развитие нервной ткани. В гене описано около 800 мутаций, большинство из которых являются нуклеотидными заменами и локализованы в экзонах 3 и 4. Девять точковых мутаций являются наиболее частыми (R168X, R270X, R255X, T158M, R306C, R294X, R133C, R106W, L386fs), доля которых составляет 60-70%, около 10% мутаций  это небольшие делеции (20-150 н.п.) в карбокси-терминальном сегменте гена МЕСР2, крупные перестроения, захватывающие целые экзоны или даже ген составляют от 7,5% в атипичных случаях до 37% при классической форме.

Частота заболевания 1:10000-1:15000. Случаи синдрома Ретта, как правило, носят спорадический характер, представляя собой мутации de novo, однако описаны и семейные случаи (при гонадном мозаицизме у одного из родителей). Данное заболевание является второй по частоте после синдрома Дауна причиной тяжёлой умственной отсталости у девочек. Для плодов гемизиготных по Х-хромосоме мутации в гене МЕСР2 являются летальными. Поэтому у мужчин синдром Ретта практически не встречается, за исключением случаев синдрома Кляйнфельтера и соматического мозаицизма.

При классической форме синдрома Ретта раннее психомоторное развитие ребенка протекает нормально, но в возрасте 6-18 месяцев развитие приостанавливается и в дальнейшем происходит регресс приобретенных двигательных навыков, речи, социальных контактов, появляются сереотипные движения рук (потирание, моющие движения и т.п.), судороги, происходит задержка умственного развития. У больных наблюдается нарушение походки, мышечная гипотония, микроцефалия, сколиоз.  После регресса происходит некоторое улучшение или стабилизация состояния.

Помимо классического синдрома Ретта, существуют атипичные формы: вариант Запела (variant Zapella) с сохраненной речью, форма с поздним началом регресса, Х-сцепленная синдромальная умственная отсталость у мальчиков (тип Луба), тяжелая врожденная энцефалопатия у мальчиков и др. Мутации в гене МЕСР2 обнаруживают при некоторых синдромах, характеризующихся задержкой умственного развития, таких как Ангельман-подобный синдром, синдром, схожий с синдромом ломкой Х-хромосомы, фенотипы схожие с аутизмом. За развитие некоторых атипичных форм, таких как, ранняя эпилептическая энцефалопатия 2, врожденная форма синдрома Ретта, отвечают другие гены (CDKL5, FOXG1).

В Центре AFGEN Молекулярной Генетики методом количественной MLPA проводится поиск делеции / дупликации локуса Xq28 и прямое автоматическое секвенирование гена МЕСР2.

> Болезнь Вильсона

Details

Hits: 683

Болезнь Вильсона — Коновалова (Гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Вестфаля — Вильсона) — врождённое нарушение метаболизма меди, приводящее к тяжелейшим наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов. Диагностируется у 5-10 % больных циррозом печени дошкольного и школьного возраста. Заболевание передаётся по аутосомно-рецессивному типу. Ген ATP7B, мутации которого вызывают заболевание, расположен на 13-й хромосоме (участок 13q14-q21).

Аутосомно-рецессивный тип наследования болезни Вильсона. 25 % вероятность рождения больного у родителей-гетерозигот

Ген болезни Вильсона — Коновалова(ATP7B) расположен в длинном плече 13-й хромосомы. Ген кодирует P-тип АТФазы, которая транспортирует медь в жёлчь и включает её в церулоплазмин. В 10 % случаев мутация не обнаруживается.

Хотя описано почти 300 мутаций ATP7B, в большинстве популяций болезнь Вильсона возникает в результате небольшого количества мутаций, специфичных для этих популяций. Например, для западных популяций мутация H1069Q (замена гистидина на глутамин в позиции 1069 белка) присутствует в 37-63 % случаев заболевания, в то время как в Китае эта мутация очень редка и R778L (замена аргинина на лейцин в позиции 778) встречается чаще. Относительно мало известно о влиянии мутаций на течение заболевания, хотя по данным некоторых исследований мутация H1069Q предполагает более позднее начало неврологических симптомов.

Нормальные вариации в гене PRNP могут изменить течение болезни, увеличивая возраст появления заболевания и влияя на тип симптомов, которые развиваются. Этот ген кодирует прионный белок, который активен в головном мозге и других тканях, а также, как полагают, участвует в транспорте меди.

У заболевания аутосомно-рецессивный тип наследования. То есть больной должен получить дефектный ген от обоих родителей. Люди только с одним мутантным геном называются носителями (гетерозиготы). У них могут возникать слабовыраженные нарушения метаболизма меди.

> Атаксия Фридрейха

Details

Hits: 992

Атаксия Фридрейха (FRDA) является наследственной нейродегенеративной патологией, классически характеризующейся прогрессирующей атаксией походки и конечностей, дизартрией, дисфагией, глазодвигательными нарушениями, потерей глубоких сухожильных рефлексов, пирамидными знаками, сколиозом, и в некоторых случаях, кардиомиопатией, сахарным диабетом, потерей зрения и нарушениями слуха. Распространенность FRDA у представителей белой европеоидной расы оценивается от 1/20,000 до 1/50,000. Классические проявления FRDA начинаются в детстве или юности. Общая неуклюжесть и атаксия походки обычно - первые признаки, часто сопровождаемые пирамидальными признаками, атаксией верхних конечностей и дизартрией. Окуломоторные признаки появляются рано и включают в себя нестабильность фиксации (square wave jerks) и нистагм. Потеря зрения может произойти позже. Слуховая нейропатия (8-39% случаев), приводит к нарушению слуха. Интеллектуальное развитие кажется незатронутым. Арефлексия и дистальная потеря чувствительности присутствуют в большинстве случаев. Дисфагия сначала проявляется в легкой форме, но при прогрессировании болезни может привести к поперхиванию твердой и жидкой пищей. Сколиоз и деформации ног (полая стопа и эквиноварусная деформация стопы) могут быть легкой или тяжелой степени. Мышечная спастичность, отмечающаяся позже в течении заболевания, может вызывать дискомфорт, причинять боль, проблемы позиционирования и контрактуры у некоторых больных. Поражение сердца (типичная гипертрофическая кардиомиопатия), обычно развивается после неврологических проявлений и главным образом бессимптомно. Сахарный диабет, замеченный максимум в 30% случаев, часто проявляется позже. Сообщается о гиперактивности мочевого пузыря в некоторых случаях. Среднее время от начала симптомов до необходимости инвалидного кресла составляет 15.5 лет (диапазон 3 - 44). Было описано несколько нетипичных фенотипов, но совпадение признаков существенное.

Первые симптомы обычно появляются на первом, втором десятилетии жизни, однако первые проявления могут быть и на третьем и четвертом десятилетии. Проявляется атаксия при ходьбе, а также нарушением почерка, дизартрией, слабостью в ногах, нарушением или потерей слуха. Нарушается глубокая чувствительность, постепенно нарастает мышечная атрофия, на начальных этапах более выраженная на нижних конечностях, но с течением болезни захватывающая и верхние. Атрофируется зрительный нерв, развивается катаракта, что ведёт к слепоте, нарушается функция тазовых органов, развивается деменция.

Развиваются нарушения со стороны эндокринной системы — сахарный диабет, гипогонадизм, дисфункция яичников, кардиомиопатии. Возникают скелетные деформации — искривление позвоночника, «стопа Фридрейха».

Лечение

Лечение симптоматическое; уделяют внимание развивающемуся сахарному диабету, нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы. Хирургическая коррекция возникающих деформаций опорно-двигательного аппарата.

> Расстройства аутистического спектра

Details

Hits: 807

Расстройства аутистического спектра проявляются в диапазоне состояний, которые характеризуются определенным нарушением социального поведения, коммуникации и вербальных способностей и сужением интересов и деятельности, которые одновременно специфичны для индивидуума и часто повторяются. Расстройства аутистического спектра начинаются в детстве и сохраняются в подростковом и взрослом возрасте. В большинстве случаев эти состояния проявляются в первые 5 лет жизни. 

РАС часто сопровождаются другими нарушениями, в том числе эпилепсией, депрессией, тревожным состоянием и гиперактивным расстройством с дефицитом внимания. Интеллектуальный уровень крайне варьируется: от тяжелого повреждения до высоких когнитивных способностей. 

Лица с расстройством аутистического спектра испытывают проблемы в социальной коммуникации: например, не могут поддержать диалог, испытывают проблемы социального сближения, не могут делиться интересами, эмоциями, всё это может доходить до неспособности начинать или реагировать на социальные взаимодействия[1]:50.

Поддержание и понимание социальных взаимоотношений также страдает: от трудности с приобретением друзей, трудностей с участием в играх, в которых задействовано воображение, в крайних случаях доходя до видимого отсутствия интереса к любым контактам со сверстниками.

Также присутствуют проблемы в невербальном коммуникативном поведении: аномалия зрительного контакта (больным трудно поддерживать зрительный контакт, более того, он может вызывать неприятные ощущения), языка тела или телесной ориентации, речевой интонации, или проблемы с использованием и пониманием сути невербального общения. Лица с РАС могут выучить несколько функциональных жестов, но их репертуар меньше, чем у других людей, спонтанно в общении они не могут адекватно использовать жесты. В крайних случаях доходит до полного отсутствия зрительного контакта, мимики или жестов.

Характерны крайне ограниченные и зацикленные на одном интересы (также может присутствовать сильная привязанность к необычным предметам).

Патологическая реакция на входную сенсорную информацию (например, видимое безразличие к температуре окружающей среды, безразличие к боли, негативная реакция на определённые звуки или шумы).

Стереотипность, повторяемость поведения, интересов или деятельности в целом. Это может проявляться в стереотипных движениях, у детей — в выстраивание игрушек в строгом порядке, идиосинкразических фразах или эхолалии (стереотипном повторении фраз других людей). Чрезмерная потребность в неизменности и постоянности (например, неизменный распорядок дня, неизменный маршрут прогулки или однообразная еда)[1]:50. Многие взрослые с расстройством аутистического спектра учатся подавлять стереотипное повторяющееся поведение на публике, удаётся это у лиц без умственной отсталости и речевых затруднений. При присутствии коморбидного кататонического синдрома (кататонии) у лица с расстройством аутистического спектра, в DSM-5 используется дополнительный код 293.89/F06.1.

Для постановки диагноза по DSM-5 «расстройство аутистического спектра» перечисленные в этом разделе симптомы должны вызывать клинически значимое ухудшение в социальной, профессиональной или других важных сферах повседневного функционирования, иначе диагноз не ставится.

Симптомы РАС делят на две большие группы: социальную коммуникацию и повторяющиеся или ограниченные действия, занятия и интересы. Первая группа — это отсутствие интереса к общению, способности говорить или понимать других. Обычно именно эти симптомы помогают родителям заподозрить, что с ребенком что-то не так.

Ко второй группе симптомов относятся:

Повторяющиеся движения тела, например, хлопки, скручивания, качания, наклоны;

Последовательность действий и ритуалы, нарушение которых расстраивает человека;

Ограниченность интересов;

Слишком чуткое или наоборот притупленное восприятие запахов, звуков и прикосновений.

Обычно на симптомы обращают внимание в детстве — в возрасте от 2 до 3 лет. Но не всегда специалисты могут диагностировать РАС у детей, потому что симптомы могут проявляться у здоровых детей, которые испытывают стресс, тревогу или депрессию. Поэтому заболевание иногда обнаруживают только у взрослых.